Saut d’exon 53 : le Golodirsen (SRP-4053)

Le Golodirsen (Vyondys 53 – SRP-4053) est un oligonucléotide antisens qui permet le saut de l’exon 53 du gène de la dystrophine (gène DMD), anomalie qui concerne environ 8 % des garçons atteints de Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD).

Développé par le laboratoire Sarepta Therapeutics, il a obtenu en février 2020 une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) conditionnelle aux Etats-Unis dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Le Golodirsen et DMD : une tendance à protéger le muscle

La dystrophine produite chez les patients traités par le golodirsen (saut de l’exon 53 du gène DMD) pendant 48 semaines limiterait la dégénérescence des muscles.

Une analyse de l’activité de la dystrophine produite par saut d’exon

De nouveaux résultats de cet essai viennent d’être publiés dans la revue Acta Neuropathologica Communication. Ils portent sur l’analyse par immunofluorescence de plusieurs protéines musculaires (localisation, quantité) à partir de biopsies de muscles des participants à l’essai, prélevées à 48 semaines de traitement, afin de faire le lien avec l’activité de la dystrophine produite :

  • des protéines de la membrane cellulaire, lα-sarcoglycane et le β-dystroglycane (et la laminine α2), associées à la dystrophine pour former le complexe DAP (dystrophine associated protein) essentiel à la solidité mécanique des cellules musculaires
  • des formes de myosine immature (fœtale et développementale) qui augmentent quand la cellule musculaire se régénère.

Les protéines associées à la dystrophine interagissent avec elle

Cette analyse ne montre pas de changement significatif du taux de protéines associées à la dystrophine, malgré la production de cette protéine par saut d’exon. L’α-sarcoglycane et la β-dystroglycane étaient déjà présents avant le traitement.
En revanche, une analyse plus fine de la membrane des cellules musculaires montre que le β-dystroglycane est augmenté de manière significative dans les zones où dystrophine est présente, contrairement aux régions membranaires où elle est absente. Un argument qui indiquerait que la dystrophine nouvellement synthétisée serait capable d’interagir avec le β-dystroglycane, comme le ferait la dystrophine naturelle.

La dégénérescence diminue dans les muscles de certains patients

Pour l’ensemble des participants, il n’y a en moyenne pas de changements significatifs du taux de fabrication des formes de myosine fœtale et développementales (myosine f/d) visualisées en fluorescence après 48 semaines de traitement avec le golodirsen. Mais les données obtenues sont très variables d’un participant à l’autre : pour la moitié d’entre eux, le pourcentage de myosine f/d diminue de plus de 1% (7,1 % en moyenne), tandis que pour 8 participants, ce taux augmente de 4,3 % en moyenne, et pour 4 d’entre eux, il reste stable. Les auteurs ont montré que chez la majorité des patients ayant un taux de dystrophine élevé (mesuré par immunofluorescence), le taux de myosine f/d était plus faible, indiquant une certaine fonctionnalité de la dystrophine synthétisée par saut d’exon.
Des études supplémentaires restent nécessaires pour confirmer ces données sur le long terme et évaluer leur impact sur le plan fonctionnel.


Premiers résultats du Golodirsen

Les premiers résultats du Golodirsen (Vyondys 53) essai de phase I/II visant le saut d’exon 53, concernant 25 garçons atteints de DMD et âgés de 6 à 15 ans, ont mis en évidence une production significative de dystrophine dans les muscles après 48 semaines de traitement.

Le SRP-4053 (Vyondys 53) autorisé aux États-Unis

Le SRP-4053 (golodirsen – VYONDYS 53), un médicament visant le saut de l’exon 53 du gène DMD dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle aux États-Unis.

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