Saut d’exon 51, le SRP-5051

Le saut d’exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne s’appuie sur l’utilisation d’oligonucléotides anti-sens, des molécules chimiques qui visent à rétablir un message génétique lisible en éliminant un ou plusieurs exons pour permettre la fabrication par les cellules musculaires d’une dystrophine fonctionnelle.
Plusieurs générations d’oligonucléotides anti-sens ont été développées par les laboratoires, dans le but d’améliorer leur efficacité et leur tolérance dans l’organisme. La dernière, appelée PPMO (Peptide phosporodiamidate morpholino oligomer), associe à l’oligonucléotide anti-sens, un peptide qui vise à améliorer sa pénétration dans les cellules.

Vers un saut d’exon 51 plus efficace ?

Le laboratoire Sarepta Therapeutics a communiqué le 7 décembre 2020 les nouveaux résultats de l’essai MOMENTUM de phase II du SRP-5051, olignucléotide anti-sens nouvelle génération, visant le saut d’exon 51 dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne.

Un traitement mensuel au lieu d’hebdomadaire

Dans la première partie de cet essai, cinq doses de SRP-5051 (4 mg/kg à 40 mg/kg) ont été évaluées chez 15 patients atteints de DMD âgés de 7 à 21 ans, marchant ou non. Chaque patient a reçu, en perfusion intraveineuse, l’une des 5 doses, une fois par mois pendant au moins 3 mois.

En comparaison, les oligonucléotides plus anciens tels que l’eteplirsen issu du même laboratoire et qui vise aussi le saut de l’exon 51 (Exondys 51® autorisé aux États-Unis) sont administrés une fois par semaine. Les doses cumulées de SRP-5051 sont ainsi beaucoup plus faibles pour une même durée de traitement.

Une meilleure efficacité avec 8 fois moins de produit que l’Eteplirsen

Les résultats portent sur l’analyse des biopsies musculaires des participants traités avec la dose de 30mg/kg/mois prélevées après 3 mois de traitement. Ils ont été comparés à ceux obtenus avec une dose moins forte (20 mg/kg) dans le même essai et avec l’eteplirsen dans l’essai PROMOVI. Ils montrent :

  • une augmentation du taux de saut d’exon de 10,79 % en moyenne : c’est 4 fois plus que le taux obtenu chez le groupe traité avec 20 mg/kg/mois de SRP-5051 pendant 3 mois dans le même essai, et 18 fois plus que celui obtenu après 6 mois de traitement hebdomadaire par 30 mg/kg d’eteplirsen;
  • une production de dystrophine de 6,55% de la normale, soit 2 fois plus que le taux retrouvé chez le groupe traité avec 20 mg/kg/mois pendant 3 mois et 8 fois plus celui des patients traités avec l’eteplirsen à 30 mg/kg/semaine pendant 6 mois.

Ces résultats du SRP-5051 doivent être confirmés sur le long terme et davantage de patients : l’essai MOMENTUM est toujours en cours.


SRP-5051, premiers résultats de l’essai MOMENTUM

Les résultats communiqués portent sur les quatre participants qui ont reçu la dose de 20 mg/kg de SRP-5051 pendant 3 mois. Ils montrent une bonne pénétration du SRP-5051 dans les tissus musculaires, de meilleurs taux de saut d’exon et plus de production de dystrophine dans les muscles, même si cette augmentation reste modeste, et sans effets secondaires notables.
La dose cumulée de SRP-5051 est près de 10 fois moindre, et le taux de saut d’exon obtenu avec 20 mg/kg/mois de SRP-5051 est 1,6 fois supérieur tandis que le pourcentage de dystrophine normale est augmenté de 5 fois (chez 2 patients) en comparaison des résultats obtenus chez des personnes traitées par 30 mg/kg/semaine avec l’eteplirsen pendant 6 mois dans un essai précédent l’évaluant (essai PROMOVI).

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