Microdystrophine

Pour tous les types d’anomalies génétiques du gène DMD, à l’exclusion des anomalies incluant les exons 8 et/ou 9.

Une AMM en 2023 aux Etats-Unis étendue en Juin 2024 aux garçons atteints de DMD âgés de 4 ans et plus (exclusion : délétions exons 8 et/ou 9 du
gène DMD).

Le laboratoire Solid Biosciences a développé le SGT-003 à la suite du SGT-001 qui n’avait pas apporté de preuves d’efficacité.

Le RGX-202 associe un vecteur NAV®-AAV8, une microdystrophine contenant le domaine C-terminal étendu de la protéine et un promoteur Spc5-12 musculaire squelettique et cardiaque.

INS1201 associe un vecteur AAV9 et un gène de microdystrophine. Il s’est montré efficace en préclinique, chez des souris mdx, modèle de myopathie de Duchenne,

Le développement a été arrêté par le laboratoire en août 2024. Un an après le traitement la fonction motrice ne montrait pas d’amélioration significative (essai Ciffreo chez l’homme).

Des critères d’inclusion qui excluent certaines délétions du gène DMD pour préserver les patients de réactions immunologiques graves. En effet au début des essais, des évènements secondaires au traitement chez certains patients ont été expliqués par la présence de ces délétions dans certaines régions du gène.

Ne pas être séropositif au type d’AAV (AAV8, AAV9…) utilisé dans les thérapies géniques microdystrophine est nécessaire pour être traité, la présence de ces anticorps interférant avec le traitement.

Un traitement immunosuppresseur appliqué dans les premières semaines de l’essai pour protéger les participants du rejet possible du produit par son système immunitaire.

Une seule administration du produit de thérapie génique possible, à l’heure actuelle, en raison de l’immunisation de l’organisme qui se produit alors naturellement contre cette nouvelle substance injectée.

Environ 10 à 40 % des gens sont déjà séropositifs aux AAV (virus adéno associé) présents dans la nature, selon leur âge et le type d’AAV. La séropositivité à l’AAV utilisé dans une thérapie génique est toujours recherchée avant de l’administrer aux patients car, s’ils sont séropositifs, le traitement serait rejeté.

La recherche pour contourner les risques immunitaires des TG microdystrophine et la positivité aux AAV est très active. Des essais cliniques étudient l’efficacité de pré-traitements à base de médicaments, pour réduire les anticorps contre ces AAV.

L’administration du candidat médicament de thérapie génique s’accompagne désormais d’un traitement immunosuppresseur pour réduire les risques de rejet du médicament.

L’intérêt thérapeutique serait moindre dans la myopathie de Becker. Car, les anomalies du gène DMD dans cette forme permettent déjà de produire de la dystrophine, même s’il y a une grande hétérogénéité d’un patient à l’autre. D’autres programmes de recherche sont en cours pour développer des thérapies géniques qui permettraient de fabriquer dans le muscle une plus grande dystrophine voire une dystrophine entière. Ce qui aurait un intérêt pour les patients atteints de DMB. Ces programmes encore au stade de la recherche représentent un espoir.

Des séquences d’intéines ont été insérées sur chaque fragment du gène DMD, au niveau de leurs extrémités pour pouvoir les réunir en une dystrophine de pleine longueur. Ces séquences intéines se lient entre elles et accolent les trois parties de la dystrophine les unes aux autres puis sont supprimées de la protéine finale. Les scientifiques ont appelé cette technique le trans-épissage protéique.