Micro-dystrophine, le SRP-9001

Le SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophine) est un produit de thérapie génique développé dans la myopathie de Duchenne (DMD) par le laboratoire Sarepta Therapeutics. Il associe un gène codant une micro-dystrophine transporté par un virus adéno-associé (AAV) et dirigé par un promoteur spécifique du muscle.


DMD : le SRP-9001 prêt à l’emploi évalué à 3 mois

L’AAV-micro-dystrophine SRP-9001 administré, sous sa forme commerciale, chez 11 patients atteints de DMD, entraine une production robuste de dystrophine dans les muscles, 3 mois après le traitement. En savoir plus…

AFM-Téléthon, publié le 27 mai 2021


Un essai clinique de2 phase I en ouvert, l’essai ENDEAVOR, évalue le SRP-9001 sous sa forme commerciale chez 20 participants, des garçons atteints de DMD âgés de 4 à 7 ans. Sarepta a annoncé les premiers résultats de cet essai américain dans un communiqué de presse daté du 18 mai 2021.

Une production de dystrophine élevée, une protéine bien localisée

Les résultats portent sur l’analyse des biopsies de 11 enfants parmi les 20 inclus dans l’essai, 3 mois après l’administration du SRP-9001. Ils portent essentiellement sur le taux de dystrophine produite dans les muscles et sa localisation.
Chez ces participants, il est observé :
– Une bonne pénétration du SRP-9001 dans le muscle : la quantité de dystrophine est de 55,4 % du taux normal (quantité globale mesurée) ;
–  En moyenne, 70,5 % des fibres musculaires expriment la micro-dystrophine : c’est 5,5 fois plus que le taux de base à l’inclusion dans l’essai (12,8 %) ;
– La dystrophine est fortement présente au niveau de la membrane des cellules musculaires : l’intensité visualisée en immunofluorescence est en moyenne de 116,9 % : c’est 2,8 fois plus que l’intensité à l’inclusion dans l’essai.
Le SRP-9001 est toujours bien toléré ; deux patients ont toutefois eu des effets secondaires sérieux qui se sont résolus (hépatique pour le premier et digestif pour le second).
La prochaine évaluation des critères de l’essai interviendra un an après l’administration du traitement.


DMD : de nouveaux résultats de la thérapie génique du SRP-9001

L’administration de l’AAV-micro-dystrophine SRP-9001 permet de produire de la dystrophine dans les muscles mais n’atteint pas la démonstration statistique des bénéfices fonctionnels observés à un an. En savoir plus…

AFM-Téléthon, publié le 15/01/2021


Un essai clinique de phase II encore en cours évalue le SRP-9001 aux États-Unis : les premiers résultats ont été livrés par le laboratoire dans un communiqué de presse du 7 janvier 2021.

Comparer le SRP-9001 à un placebo

Cet essai en double aveugle évalue l’efficacité, la tolérance et la sécurité d’utilisation du SRP-9001 chez 41 garçons atteints de DMD, âgés de 4 à 7 ans, comparé à un placebo.
– Dans la 1ère partie terminée, 20 enfants ont reçu le SRP-9001 (traitement) et les 21 autres, le placebo avec un suivi pendant un an.
– Dans la 2ème partie encore en cours, les 21 enfants initialement sous placebo ont reçu, cette fois du SRP-9001 et les 20 autres, le placebo avec une autre année de suivi.
– Dans la 3ème partie à venir, en ouvert, tous les enfants seront suivis 2 ans supplémentaires. Au final, chaque enfant aura reçu une seule fois du SRP-9001.

Presque 30 % de dystrophine dans les muscles traités

Trois mois après l’administration du produit, l’expression de la dystrophine dans les muscles des participants traités avec le SRP-9001 a augmenté de 28,1% en moyenne. Le taux de fibres musculaires exprimant la dystrophine et la réduction de créatine kinase atteignent des niveaux significatifs, satisfaisant l’un des critères principaux d’évaluation requis pour l’essai.

Des changements fonctionnels mais pas de différence significative sur l’ensemble du groupe

Les scores obtenus aux évaluations fonctionnelles avec l’échelle NSAA (North Star Ambulatory Assessment) sont en amélioration mais ne montrent pas de différence significative entre le groupe ayant reçu du SRP-9001 et celui sous placebo, 1 an après l’administration du produit, même si le bilan fonctionnel est meilleur dans le 1er groupe : ce résultat moyenné sur l’ensemble des participants fait échec au second critère principal d’évaluation de l’essai.
Mais une analyse des résultats d’un sous-groupe de 16 enfants âgés de 4 à 5 ans au moment du recrutement montre une augmentation significative du score fonctionnel NSAA, de 4,3 points contre 1,9 points pour le groupe placebo. Pour le sous-groupe des 6-7 ans, cette différence n’est pas significative. Ceci semble s’expliquer par le fait que dans ce sous-groupe de malades, au moment de l’administration du produit, le groupe destiné à recevoir le SRP-9001 était davantage atteint que le groupe placebo, ce qui a pu fausser l’analyse statistique.
Le traitement est, par ailleurs, bien toléré même si 85% des participants ayant reçu le SRP-9001 ont eu au moins un effet secondaire, comparé à 43% chez les participants sous placebo.
L’essai se poursuit pour obtenir des résultats sur le long terme qui viendront compléter ces premières données.


Myopathie de Duchenne : des muscles riches en dystrophine après thérapie génique

AFM-Téléthon, Publié le 28/07/2020


Plus de 90 % de fibres musculaires « dystrophine-positives », une amélioration fonctionnelle : les résultats encourageants d’un essai de thérapie génique du SRP-9001 (AAVrh74.MCK.micro-dystrophine) chez l’enfant. En savoir plus…

Les résultats d’un essai clinique de phase I/II encore en cours aux États-Unis qui évalue la tolérance et l’efficacité de ce candidat-médicament administré par voie sanguine (perfusion intraveineuse) en une dose chez 4 garçons atteints de myopathie de Duchenne, âgés de 4 à 6 ans (4,8 ans en moyenne à l’inclusion) ont été publiés dans la revue JAMA Neurology le 15 juin 2020.

Une production de dystrophine, bien localisée au niveau de la membrane

  • Trois mois après le traitement, 81,2 % des fibres musculaires (en moyenne) produisent de la dystrophine. Cette proportion atteint 95 % des fibres purement musculaires (sans gras et sans fibrose)
  • La dystrophine est bien localisée sous la membrane pour 96% des fibres positives. Les béta-sarcoglycanes sont présents dans ces cellules, ce qui montre que le complexe « dystrophine / protéines membranaire » est restauré. Ce complexe soutient la membrane et la rend solide.

Une amélioration fonctionnelle

Après un an, les enfants traités ont vu leur motricité s’améliorer. Les performances mesurées (échelle NorthStar Ambulatory Assessment ou NSAA) affichent un score augmenté de 5,5 points en moyenne.

15/06/2020 – Sarepta Therapeutics, Inc. a annoncé des données de sécurité et de tolérabilité à un an d’essai de quatre participants à l’essai clinique sur la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) qui ont reçu la micro-dystrophine SRP-9001 (AAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin), publiées dans JAMA Neurology. Voir le Communiqué de presse de Sarepta Therapeutics

 

 

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