En raison de la perte de dystrophine , les fibres musculaires sont continuellement endommagées lors de l’effort physique. Le tissu musculaire perdu est remplacé par du tissu cicatriciel (fibrose) et du tissu adipeux (adiposité). Ce processus est irréversible et est aggravé par une réaction immunitaire déclenchée par les lésions musculaires.

Traitement médicamenteux. Ces médicaments ne traitent que les symptômes de la maladie, et non sa cause. Néanmoins, lorsqu’ils sont efficaces, ils peuvent ralentir sa progression. Parfois, des médicaments déjà utilisés pour traiter d’autres maladies peuvent également être utilisés pour traiter les patients atteints de dystrophinopathie.

Recherche. De nombreux médicaments bénéfiques pour les patients atteints de dystrophinopathie, ont été testés chez l’homme et d’autres ont donné des résultats très prometteurs chez les modèles murins.

Limiter la fibrose musculaire

L’absence de dystrophine, entraine une la fragilité mécanique de la membrane des cellules musculaires. Les lésions membranaires dues aux phénomènes de contraction/relâchement répétés des fibres musculaires aboutissent à une dégénérescence du tissu musculaire et à son remplacement par du tissu fibreux (fibrose) et graisseux. La formation de ce tissu cicatriciel non élastique accompagne le processus dystrophique de nécrose/régénération du muscle.

EDG-5506 Sevasemten

L’EDG-5506 (Sevasemten) a été conçu par le laboratoire Edgewise Therapeutics pour préserver l’intégrité du muscle en sollicitant moins les myosines dites « rapides », des protéines contractiles présentes dans les fibres musculaires rapides. EDG-5506 se présente sous forme de comprimé, à avaler une fois par jour.

Un traitement prometteur. L’EDG-5506 est très bien toléré et permettrait de maintenir certains scores fonctionnels (Echelle NSAA), comparé à l’évolution naturelle de la maladie. Des résultats encourageants.

Sevasemten est un traitement expérimental qui n’a été approuvé par aucune agence de réglementation pour le traitement de la dystrophie musculaire de Becker ou de la dystrophie musculaire de Duchenne, car son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies pour le traitement de ces maladies.

EDG-5506 Sevasemten. Etudes et essais cliniques

Sevasemten fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase avancée menés dans des centres d’étude à travers le monde.

Dystrophie Musculaire de Becker

Dystrophie Musculaire de Duchenne

  • Essai EDG-5506 LYNX (NCT05540860). Phase 2. Etats-Unis

Essai clinique associé à un numéro NCT0XXXXXXX. Descriptiion de l’essai (en anglais) sur le site ClinicalTrials.gov

Tamoxifène, développement arrêté

Le tamoxifène est un médicament anti-œstrogènes utilisé de longue date dans le traitement de cancers hormono-dépendants chez l’adulte, ainsi que dans diverses atteintes pubertaires rares de l’enfant.

Le développement de cette molécule repositionnée dans la DMD a été arrêté faute d’efficacité dans cette maladie selon des résultats publiés en octobre 2023.

Pamrevlumab (FG-3019), développement arrêté

Cette molécule développée par le laboratoire Fibrogen a été évaluée chez des garçons de plus de 12 ans, non-marchants (Lelantos-1) ainsi que chez les garçons marchants âgés de 6 à 11 ans (Lelantos-2), traités par corticoïdes. Les résultats publiés en octobre 2023 ont montré l’absence d’efficacité du pamrevlumab, signant l’arrêt du développement de ce médicament dans la DMD et la fin des essais, dont ceux en France.

LTBP4, une piste pour limiter la fibrose

La stabilisation du TGFβ limite la fibrose musculaire et améliore les performances musculaires des souris mdx. Myopathie de Duchenne : une piste pour limiter la fibrose – AFM-Téléthon, Publié le 03/11/2021

Anti-inflammatoires

Lutter contre l’inflammation du muscle et augmenter sa capacité à se régénérer sont des pistes thérapeutiques pour améliorer sa fonction.

Corticoïdes

Vamorolone

Stéroïde de synthèse développé par les laboratoires ReveraGen et Santhera, dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et depuis peu dans la dystrophie musculaire de Becker pour ses propriétés anti-inflammatoires. Médicament par voie orale (suspension buvable).

Moins d’effets secondaires que les corticoïdes traditionnels (prednisone, prednisolone, deflazacort).

Le vamorolone (Agamree®) a reçu en 2023 en Europe une autorisation de mise sur le marché (AMM). Malgré cette autorisation, en France, la HAS a refusé l’Autorisation d’accès précoce. Le Vamorolone autorisé aux Etats-Unis. AFM-Téléthon, 07/11/2023

Vamorolone : Essais cliniques
  • Essai Vamorolone dans la Dystrophie musculaire de Becker (NCT05166109). États-Unis, Italie
  • Essai Vamorolone GUARDIAN dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (NCT06713135). Europe.
  • Essai Vamorolone (Agamree®) dans la Dystrophie musculaire de Duchenne (NCT06564974). États-Unis.

Myopathie de Duchenne : des données d’efficacité supplémentaires du vamorolone. AFM-Téléthon, 11/04/2024

Une amélioration des performances motrices (Échelle NSAA). Dans les essais cliniques de la dystrophie musculaire de Duchenne, le vamorolone a montré la même efficacité (amélioration de la force musculaire et ralentissement de la progression de la maladie) par rapport aux corticoides traditionnels.

Edasalonexent (CAT-1004), développement arrêté

Anti-inflammatoire non stéroïdien. Mise au point par Catabasis Pharmaceuticals, n’apporte pas de bénéfice dans la DMD. Son développement s’arrête après plusieurs essais cliniques. AFM-Téléthon, 29/06/2021

Anti-oxydant

L’atteinte musculaire dans les dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (DMB) s’accompagne d’une inflammation du muscle et d’un stress oxydatif cellulaire qui contribuent à la dégénérescence du muscle et à la perte de sa fonction.

L’épicatéchine

Molécule aux vertus antioxydantes, de la famille des flavonoïdes. On la retrouve en grande quantité dans le cacao ou le thé. La capacité de l’épicatéchine à restaurer des marqueurs de la synthèse des mitochondries (biogénèse mitochondriale), de la croissance musculaire et de la régénération musculaire a été montrée dans une étude pilote chez des personnes atteintes d’insuffisance cardiaque ou de diabète de type 2.

Idébénone, c’est fini

Absence d’efficacité de l’idebenone sur la fonction respiratoire dans la DMD. Santhera pharmaceuticals a annoncé le 6 octobre 2020 dans un communiqué de presse, l’arrêt du développement de l’idebenone dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Evalué depuis plus de 10 ans dans la DMD.

Resvératrol

Le resvératrol est un antioxydant naturel (polyphénol) présent notamment dans le raisin et le vin rouge, qui contribue à protéger contre le stress oxydatif et à maintenir une bonne santé cardio-vasculaire. Evalué dans la DMD, DMB améliore modérément la fonction motrice chez les patients les moins atteints.

Les inhibiteurs d’HDAC

Les inhibiteurs d’HDAC peuvent réduire l’inflammation, la formation de fibrose et améliorer la régénération musculaire.

HDAC Histone désacétylase ? L’une des enzymes impliquées dans la régulation des gènes et l’activation des protéines est l’HDAC (histone désacétylase). Dans les dystrophinopathies (DMD et DMB), les enzymes HDAC sont hyperactives, ce qui empêche l’expression de gènes et l’incapacité de produire des protéines spécifiques. Il en résulte une inflammation excessive, une fibrose importante et une régénération musculaire déficiente.

Givinostat (Duvyzat™)
Le Givinostat cible les histones désacétylases (HDAC)

Produit développé par la société Italfarmaco.

DUVYZAT est un inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC). Ce n’est pas un stéroïde et son action est différente de celle des autres médicaments contre la maladie de Duchenne. DUVYZAT peut être utilisé pour toutes les variantes génétiques. Bloquer ces HDAC avec des composés inhibiteurs comme le Givinostat, pourrait améliorer la structure et la composition du muscle. Suspension buvable à prendre deux fois par jour. En savoir plus

Pour une explication plus détaillée sur HDAC et givinostat dans le contexte de la dystrophie musculaire de Duchenne, veuillez consulter ce  texte ou cette caricature (en anglais).

Qui peut bénéficier du Givinostat ?

La Haute autorité de santé (HAS) a rendu un avis défavorable au remboursement du givinostat (Duvyzat®) chez les patients atteints de DMD, âgés de 6 ans et plus, en capacité de marcher.

Désormais en France… Conformément à la législation, les patients actuellement traités dans le cadre d’un accès compassionnel vont pouvoir continuer ce traitement pendant une période d’au moins un an. Mais aucun autre traitement ne sera initié dans ce cadre. Deux essais cliniques encore en cours se poursuivent selon les mêmes modalités.

Givinostat : Essais et études cliniques

Résultats décevants dans la dystrophie musculaire de Becker (11/04/2023).

Plus de renseignements : questionessai@afm-telethon.fr