Microdystrophine

Le SGT-003 utilise un vecteur AAV-SLB101 ciblant mieux les cellules musculaires et cardiaques, mais évitant le foie, grâce à une capside optimisée. La microdystrophine qu’il produit inclut le domaine de liaison à la protéine sous-membranaire nNOS (NO synthase), essentielle à la bonne vascularisation du muscle. Le laboratoire Solid Biosciences a développé le SGT-003 à la suite du SGT-001 qui n’avait pas apporté de preuves d’efficacité.

• Essai Impact Duchenne (NTC07160634) Canada
• Essai INSPIRE DUCHENNE (NCT06138639) Etats-Unis, Canada.

• Solid Biosciences, SGT-003. Point sur l’avancement de l’essai clinique INSPIRE DUCHENNE
• Solid Biosciences publie des données intermédiaires de l’essai INSPIRE DUCHENNE sur le SGT-003 – PPMD

Le RGX-202 associe un vecteur NAV®-AAV8, une microdystrophine contenant le domaine C-terminal étendu de la protéine et un promoteur Spc5-12 musculaire squelettique et cardiaque.

• Essai AFFINITY DUCHENNE (NCT05693142). Etats-Unis, Canada

INS1201 associe un vecteur AAV9 et un gène de microdystrophine.

• Essai ASCEND (NCT06817382). Etats-Unis. Son administration se fait par injection intrathécale (injection au niveau lombaire. Aussi appelée intrarachidienne).

• Essai BBM-D101 (NCT06641895). Chine

• Essai Ciffreo. Le développement a été arrêté par le laboratoire en août 2024. Un an après le traitement la fonction motrice ne montrait pas d’amélioration significative.

L’obtention d’une dystrophine pleine longueur à partir d’une administration de trois fragments différents du gène de la dystrophine. Trois fragments du gène DMD sur lesquels ont été insérées des séquences codant des intéines, ont été intégrés chacun dans un vecteur AAV ciblant le muscle puis administrés ensemble à des souris mdx.

Myopathie de Duchenne : une dystrophine pleine longueur obtenue par thérapie génique – AFM-Téléthon 04/09/2024

PBGENE-DMD (Précision Biosciences, spécialisé dans l’édition du génome)

• Des portions du gène de la dystrophine (gène DMD) utiles pour fabriquer une version « micro » de la dystrophine. Selon les produits, les portions sont plus ou moins grandes.
• Une séquence d’ADN permettant de lancer cette fabrication dans les cellules de muscles squelettiques et/ou dans le muscle cardiaque.
• Un vecteur viral adéno associé AAV (non pathogène) (AAV8, AAV9, rh74…). Les AAV sont choisis pour leur affinité pour les tissus ciblés (muscle, cœur…)

Les participants à une étude clinique doivent répondre à des critères précis (âge, sexe, type de mutation, marchant ou non…) définis dans le protocole et propres à chaque étude.

• Diagnostic définitif de DMD confirmée par des tests génétiques.

Critères d’exclusion

• Exclusion de certaines délétions du gène DMD, pour éviter les effets immunologiques graves.
• Ne pas être séropositif au type d’AAV utilisé (AAV8, AAV9…).
• Présence d’une autre maladie cliniquement significative.

Une seule administration du produit de thérapie génique par perfusion intraveineuse.

Pour décider de l’inclusion d’une personne dans l’essai, le médecin investigateur, responsable de la conduite de l’essai dans un centre où se déroule l’essai (centre investigateur), se base sur les critères définis dans le protocole et s’assure que la personne y répond bien.

Environ 10 à 40 % des gens sont déjà séropositifs aux AAV (virus adéno associé). Les AAV étant présents dans la nature, il est possible qu’une personne ait été exposée au virus AAV et ait développé des anticorps. Ces anticorps peuvent potentiellement nuire à l’efficacité du médicament à l’étude et poser un problème de sécurité.

Un traitement immunosuppresseur appliqué dans les premières semaines de l’essai, aide à maitriser ces réactions immunitaires et réduit les risques de rejet du médicament.

L’intérêt thérapeutique serait moindre dans la myopathie de Becker. Car, les anomalies du gène DMD dans cette forme permettent déjà de produire de la dystrophine, même s’il y a une grande hétérogénéité d’un patient à l’autre. D’autres programmes de recherche sont en cours pour développer des thérapies géniques qui permettraient de fabriquer dans le muscle une plus grande dystrophine voire une dystrophine entière. Ce qui aurait un intérêt pour les patients atteints de DMB. Ces programmes encore au stade de la recherche représentent un espoir.