Dans les dystrophinopathies, des mutations affectent le gène de la dystrophine ou gène DMD. Les mutations empêchent les cellules de produire une protéine essentielle au fonctionnement musculaire, la Dystrophine. Selon la partie du génome touchée, les conséquences d’une mutation peuvent varier.
DMD ou DMB. Les deux maladies sont liées au même gène DMD. La différence principale vient du type de mutation et surtout de l’effet sur le cadre de lecture.
- Dystrophie musculaire de Duchenne. Cadre de lecture décalé. Dystrophine non fonctionnelle.
- Dystrophie musculaire de Becker. Cadre de lecture conservé. Dystrophine partielle et fonctionnelle.
🧬 Il est important de connaitre le type de mutation
Le gène de la dystrophine étant l’un des plus grands gènes de l’organisme, il peut présenter des milliers de modifications, ou mutations, à l’origine des dystrophinopathies.
- Certaines nouvelles thérapies ne ciblent que certaines mutations spécifiques.
- Permet d’anticiper l’évolution possible de la maladie.
- Mettre en place une prise en charge personnalisée.
🧬Les mutations du gène de la dystrophine.
Une mutation génétique est une modification de l’information génétique (séquence d’ADN ou d’ARN) dans le génome.
Fréquence dans les dystrophinopathies
- Délétions d’exons (60 à 70 %)
- Duplications d’exons (5 à 10 %)
- Mutations ponctuelles (20 à 35 %)
Duchenne
- Délétions d’exons (65 à 75 %)
- Duplications (5 à 10 %)
- Mutations ponctuelles (20 à 30 %)
Becker
- Délétions d’exons (70 à 80 %)
- Duplications (5 à 10 %)
- Mutations ponctuelles (10 à 20 %)
Chez les femmes conductrices
- Délétions d’exons (65 à 70 %)
- Duplications (5 à 10 %)
- Mutations ponctuelles (20 à 30 %)
Délétion
Des portions du gène, exons, sont absentes. Type de mutation le plus fréquent.
Duplication
Les duplications se produisent lorsqu’un ou plusieurs exons sont dupliqués. Ce type de mutation est moins fréquent que les délétions.
- 13 % des Dystrophie musculaire de Duchenne.
- 6 % des Dystrophie musculaire de Becker.
Mutation ponctuelle
Une mutation ponctuelle est une modification d’un ou plusieurs nucléotides de l’ADN du gène DMD. Parfois, une seule lettre du code ADN est absente, doublée ou modifiée.
- Mutation non sens, d’épissage, etc.)
Mutations non-sens
Une mutation non-sens est une mutation ponctuelle qui transforme un codon normal en codon STOP prématuré. Dans le gène DMD, cela interrompt trop tôt la fabrication de la dystrophine.
Fréquence
- Duchenne entre 10 et 15% des cas
- Becker. Moins de 5%
- Femmes conductrices ~10–15 % du total DMD
Mutation d’epissage
Perturbe la manière dont la cellule découpe et assemble les exons de l’ARN messager.
Mutation spontanée, également appelé néomutation
Une néomutation (mutation de novo) est une mutation qui apparaît “nouvellement” chez une personne, sans avoir été héritée d’un parent connu.
- DMB (environ 1/3 des cas)
- Becker (20 à 30 %)
🧬Génétique
L’ARN messager (ARNm), copie de l’ADN d’un gène à partir duquel est fabriquée la protéine. L’ARNm est constituée d’une série de codons.
Cadre de lecture. Lecture séquentielle par les ribosomes de triplets de nucléotides sur l’ARN messager, chacun de ces triplets, appelés codons, correspondant à un acide aminé déterminé.
cadre de lecture
En cas de mutations conservant le cadre de lecture, la protéine peut être plus courte que la normale , tout en restant fonctionnelle. Les délétions conservant le cadre de lecture entraînent généralement la maladie de Becker, car les cellules contiennent encore de la dystrophine.
Dans les délétions décalant le cadre de lecture, ce dernier est complètement interrompu. Dans ce cas, aucune dystrophine n’est produite. Ce type de délétion est souvent observé dans la dystrophie musculaire de Duchenne.
Codon. Séquence de trois nucléotides qui codent chacun un acide aminé de la protéine correspondante. Quatre bases nucléiques déterminent la séquence d’un ARN messager (Adénine, Uracile, Guanine, et Cytosine)
- Exemple de 3 codons (trois fois trois nucléotides) sur une séquence d’ARN. AUG – CAU – GAU
Codon-stop marque la fin de la traduction d’un ARNm en protéine. Les trois codons qui arrêtent la traduction d’une séquence codant une protéine. UGA, UAA, UAG.
