La dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker sont des maladies génétiques , entraînant une faiblesse musculaire progressive.

Ces maladies sont causées par une mutation du gène DMD situé sur le chromosome X, qui limite la production d’une protéine appelée dystrophine.

Il est important de connaitre le type de mutation

L’identification d’une mutation peut permettre d’anticiper l’évolution possible de la maladie et de mettre en place une prise en charge personnalisée. Connaitre sa mutation est notamment indispensable pour accéder à la thérapie génique, ou pour participer aux essais cliniques permettant de l’évaluer.

Dystrophie musculaire de Duchenne, la mutation empêche la production de dystrophine, entraînant une dégradation rapide des muscles.

Dystrophie musculaire de Becker, la mutation permet une production partielle de dystrophine. Cela mène à une progression des symptômes plus lente.

Mutation génétique

Une mutation génétique est une modification rare, accidentelle ou provoquée, de l’information génétique (séquence d’ADN ou d’ARN) dans le génome.

Selon la partie du génome touchée, les conséquences d’une mutation peuvent varier. Une mutation est dite héréditaire si la séquence génétique mutée est transmise à la génération suivante.

Les différentes mutations du gène de la dystrophine.

Délétion

Mutation génétique caractérisée par la perte de matériel génétique sur un chromosome. Cette mutation provoque un décalage du cadre de lecture, cela génère le plus souvent une protéine tronquée par l’apparition d’un codon-stop prématuré. Une partie du gène DMD est absente, un ou plusieurs exons sont manquants.

  • 61 % des Dystrophie musculaire de Duchenne (Délétion hors cadre, dystrophine absente)
  • 81 % des Dystrophie musculaire de Becker (Délétion dans le cadre, la dystrophine instable, mais fonctionnelle)

Duplication

Correspond à la multiplication de matériel génétique sur un chromosome. L’insertion de bases nucléiques dans un gène le rend plus long et décale le cadre de lecture, ce qui peut modifier son fonctionnement. Une partie du gène DMD est dupliqué, la dystrophine est alors absente ou instable. Ce type de mutation est moins courant que les délétions.

  • 13 % des Dystrophie musculaire de Duchenne.
  • 6 % des Dystrophie musculaire de Becker.

Génétique

L’ARN messager (ARNm)

Copie de l’ADN d’un gène à partir duquel est fabriquée la protéine. L’ARNm est constituée d’une série de codons (séquence de trois nucléotides) qui codent chacun un acide aminé de la protéine correspondante

Cadre de lecture

Lecture séquentielle par les ribosomes de triplets de nucléotides sur l’ARN messager, chacun de ces triplets, appelés codons, correspondant à un acide aminé déterminé.

Mutation ponctuelle

Une mutation est dite ponctuelle dès lors qu’elle touche un ou plusieurs nucléotides d’un même gène. Ce type de mutation ne se produit pas dans l’exon entier. Parfois, une seule lettre du code ADN est absente, doublée ou modifiée.

Mutations non-sens

Une mutation non-sens est une mutation par substitution dans laquelle un nucléotide d’un codon est changé, induisant le remplacement d’un codon codant un acide aminé par un codon-stop. La protéine résultante, tronquée et donc incomplète (car la traduction se termine prématurément), est généralement non-fonctionnelle.

  • Près de 13% des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ou de Becker (DMB) ont des anomalies du gène DMD de type « non-sens », produisant un « codon stop » prématuré dans l’ARN messager (ARNm), qui stoppe la fabrication de la dystrophine.
  • Chez les femmes symptomatiques (8 à 10 % des femmes « transmettrices ») répondant à ces critères.

Codon-stop

Un codon-stop est l’un des trois codons qui marquent la fin de la traduction d’un ARNm en protéine. Les trois codons-stop sont :

  • UAA (ocre)
  • UAG (ambre)
  • UGA (opale)

Mutation spontanée, également appelé néomutation

C’est une modification d’un gène qui touche de façon isolée et pour la première fois un individu d’une famille, qui développe la maladie. Aucun exemplaire de gène DMD de sa mère ou de son père n’est porteur de l’anomalie génétique.