Dans les dystrophinopathies, des mutations affectent un seul gène, appelé gène de la dystrophine. Ces mutations empêchent les cellules de produire la protéine dystrophine, essentielle au fonctionnement musculaire. Selon la partie du génome touchée, les conséquences d’une mutation peuvent varier.
Dystrophie musculaire de Duchenne
La mutation empêche la production de dystrophine, entraînant une dégradation rapide des muscles.
Dystrophie musculaire de Becker
La mutation permet une production partielle de dystrophine. Cela mène à une progression des symptômes plus lente.
Il est important de connaitre le type de mutation
Le gène de la dystrophine étant l’un des plus grands gènes de l’organisme, il peut présenter des milliers de modifications, ou mutations, à l’origine des dystrophies musculaires de Duchenne ou de Becker. Comme certaines nouvelles thérapies ne ciblent que certaines mutations spécifiques de ces deux formes de dystrophie, il est essentiel de déterminer la mutation.
L’identification d’une mutation peut permettre d’anticiper l’évolution possible de la maladie et de mettre en place une prise en charge personnalisée.
Les différentes mutations du gène de la dystrophine.
Une mutation génétique est une modification de l’information génétique (séquence d’ADN ou d’ARN) dans le génome.
Délétion
Les délétions surviennent lorsque des portions du gène, appelées exons, sont absentes. Dans la plupart des cas, l’absence d’un ou plusieurs exons constitue le type de mutation le plus fréquent.
Il est possible de sauter un exon pour rétablir le cadre de lecture.
- 81 % des Dystrophie musculaire de Becker (Délétion dans le cadre, la dystrophine instable, mais fonctionnelle)
- 61 % des Dystrophie musculaire de Duchenne (Délétion hors cadre, dystrophine absente)
cadre de lecture
En cas de mutations conservant le cadre de lecture, la protéine peut être plus courte que la normale , tout en restant fonctionnelle. Les délétions conservant le cadre de lecture entraînent généralement la maladie de Becker, car les cellules contiennent encore de la dystrophine.
Dans les délétions décalant le cadre de lecture, ce dernier est complètement interrompu. Dans ce cas, aucune dystrophine n’est produite. Ce type de délétion est souvent observé dans la dystrophie musculaire de Duchenne.
Duplication
Les duplications se produisent lorsqu’un ou plusieurs exons sont dupliqués. Ce type de mutation est moins fréquent que les délétions.
- 13 % des Dystrophie musculaire de Duchenne.
- 6 % des Dystrophie musculaire de Becker.
Mutation ponctuelle
Une mutation est dite ponctuelle dès lors qu’elle touche un ou plusieurs nucléotides d’un même gène. Ce type de mutation ne se produit pas dans l’exon entier. Parfois, une seule lettre du code ADN est absente, doublée ou modifiée.
Mutations non-sens
Une Mutations non-sens est un type particulier de mutation ponctuelle dans laquelle un nucléotide d’un codon est changé. Induisant le remplacement d’un codon codant par un « codon stop » prématuré dans l’ARN messager (ARNm), qui stoppe la fabrication de la dystrophine.
Près de 13% des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ou de Becker (DMB) ont des mutations de type « non-sens ».
Chez les femmes symptomatiques (8 à 10 % des femmes « transmettrices ») répondant à ces critères.
Mutation spontanée, également appelé néomutation
C’est une modification d’un gène qui touche de façon isolée et pour la première fois un individu d’une famille, qui développe la maladie. Aucun exemplaire de gène DMD de sa mère ou de son père n’est porteur de l’anomalie génétique.
- DMB 30 % sont de nouvelles mutations.
Génétique
L’ARN messager (ARNm)
L’ARN messager (ARNm), copie de l’ADN d’un gène à partir duquel est fabriquée la protéine. L’ARNm est constituée d’une série de codons (séquence de trois nucléotides) qui codent chacun un acide aminé de la protéine correspondante
Cadre de lecture
Lecture séquentielle par les ribosomes de triplets de nucléotides sur l’ARN messager, chacun de ces triplets, appelés codons, correspondant à un acide aminé déterminé.
Codon-stop
Un codon-stop est l’un des trois codons qui marquent la fin de la traduction d’un ARNm en protéine. Les trois codons-stop sont :
- UGA (opale)
- UAA (ocre)
- UAG (ambre)
