Le saut d’exon, approches thérapeutiques spécifiques à certaines mutations.
La maladie de Duchenne est causée par une mutation génétique du gène de la dystrophine. Le plus souvent, un ou plusieurs exons (parties du gène) sont manquants, ce qui entraîne des erreurs dans les instructions de synthèse de la dystrophine. L’organisme ne peut alors pas produire suffisamment de dystrophine, voire aucune, protéine fonctionnelle.
Cibler les délétions du gène de la dystrophine (DMD). Le saut d’exon a pour but de permettre à l’organisme de synthétiser une forme plus courte mais fonctionnelle de la dystrophine, en sautant un ou plusieurs exons lors de l’épissage.
Bien que la protéine résultante ne soit pas complètement normale, elle peut être suffisamment fonctionnelle pour améliorer les symptômes de la maladie.
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne
On estime que 55 % à 80 % des mutations DMD sont sensibles au saut d’exon.
- Le saut d’exon 51 concerne environ 14 % de patients
- Le saut d’exon 53 : 10%
- Le saut d’exon 45 : 9 %.
Etudes et essais cliniques
Saut d’exon – Essais
ccc
Saut d’exon 44 : trois oligonucléotides antisens à l’essai
AOC 1044 (Del-zota) (Avidity Biosciences)
- Essai EXPLORE44 (NCT05670730). États-Unis
- Essai EXPLORE44OLE (NCT06244082). États-Unis
NS-089/NCNP-02 (brogidirsen) (Shinyaku Co.)
- Essai NS-089/NCNP-021 (NCT05135663). Japon
- Essai NS-089/NCNP-021 (NCT05996003). Etats-Unis
ENTR-601-44 (Entrada Therapeutics) 1
- Essai ELEVATE-44-102. Royaume-Uni, Espagne, Belgique
Saut d’exon 45 : oligonucléotide autorisé aux Etats-Unis, toujours en essai clinique
Amondys 45® – Casimersen (SRP-4045) (Sarepta Therapeutics)
- Essai ESSENCE (NCT02500381). Etats-Unis, France, Europe. Description de l’essai Essence SRP-4045
- Une AMM conditionnelle pour le SRP-4045 aux États-Unis. AFM-Téléthon, 16/03/2021
- Le casimersen (SRP-4045) chez des patients peu ou non ambulants. AFM-Téléthon, 12/07/2021
Saut d’exon 50 : une molécule à l’essai
Saut d’exon 50 : NS-050/NCNP-03 (NS Pharma)
- Essai Meteor50 (NCT06053814) États-Unis, Japon
Saut d’exon 51 : quatre molécules à l’essai dont une autorisée aux Etats-Unis
Exondys 51® – Eteplirsen (Sarepta Therapeutics)
- Essai MIS51ON (NCT03992430) Etats-Unis, Europe, France. Description de l’essai MIS5ION
- Les effets positifs à long terme de l’eteplirsen se confirment. AFM-Téléthon 04/11/2021
- Vers un saut d’exon 51 plus efficace ? – AFM-Téléthon, 10/05/2021
- Communique de presse Résultats cliniques positifs de l’étude MOMENTUM de phase 2 de SRP-5051 – Sarepta Therapeutics, mai 2021
- Essai AVANCE1 (NCT05753462). France. Description de l’essai AVANCE1
DYNE-251 (Dyne Therapeutics)
- Essai DELIVER (NCT05524883) Etats-Unis, Europe
BMN 351 : (BioMarin Pharmaceutical)
- Essai (NCT06280209). Royaume-Uni, Europe
Saut d’exon 53 : trois oligonucléotides dont deux autorisés aux Etats-Unis
Viltolarsen (Viltepso®/NS-065/NCNP-01) 1
- Essai Galactic53 (NCT04956289). Etats-Unis, Espagne, Italie. Une tendance positive sur la capacité respiratoire, maintien de la fonction motrice.
- Sécurité et efficacité du viltolarsen – Nature.com octobre 2024 (en anglais)
- Les bénéfices à long-terme de Viltolarsen se confirment. AFM-Téléthon 05/09/2023
Vyondys 53 – Golodirsen – SRP-4053 (Sarepta Therapeutics)
- Essai ESSENCE (NCT02500381) Etats-Unis, Europe, France. Description de L’essai ESSENCE SRP-4053
- Le Golodirsen et DMD : une tendance à protéger le muscle – AFM-Téléthon, 05/05/2021
- Premiers résultats du Golodirsen – AFM-Téléthon, 20/03/2020
- SRP-4053 (VYONDYS 53) autorisé aux États-Unis – AFM-Téléthon, 17/12/2019
WVE-N531 (Wave Life Sciences)
- Essai FORWARD-53 (NCT04906460). Royaume-Uni, Jordanie
- Wave Life Sciences, Communiqués de presse, 26 mars 2025
Produits dont le développement s’arrête
- Renadirsen – DS-5141b (Saut d’Exon 45) (Daiichi Sankyo)
- PGN-EDO51 (Saut d’Exon 51) (PepGen)
- Vesleteplirsen – SRP-5051 (saut d’exon 51) (Sarepta Therapeutics)
Essai clinique associé à un NCT0XXXXXXX, le Description en anglais de l’essai sur le site ClinicalTrials.gov.
Restauration de la dystrophine dans le cerveau
Restaurer la mémoire chez des souris modèles grâce au saut d’exon – AFM-Téléthon, 01/06/2023
Restauration de la dystrophine dans le cœur
Optimiser le saut d’exon, c’est bon pour le cœur – AFM-Téléthon, 01/06/2023
Saut d’exon. FAQ
Vos questions, nos réponses – Téléthon 2024
Qu’est-ce qu’un oligonucléotide antisens ?
Les oligonucléotides antisens sont des petites molécules (fabriquées en laboratoire) utilisées dans la technique thérapeutique du saut d’exon (exon-skipping).
Le principe de cette technique repose sur la modification de l’ARN messager (ARNm) pour compenser les erreurs génétiques qui causent la maladie.
En se liant à des sites spécifiques sur le pré-ARNm, les oligonucléotides antisens peuvent occulter l’inclusion des exons ciblés dans l’ARNm. Cela permet de « sauter » un exon défectueux ou de restaurer un cadre de lecture opérationnel autorisant la restauration de la production d’une protéine (Dystrophine) partiellement fonctionnelle.
Pour plus d’informations : questionessai@afm-telethon.fr
Des traitements par saut d’exon existent aux États-Unis, peut-on en bénéficier ?
Plusieurs produits de saut d’exon sont actuellement commercialisés aux États-Unis mais pas en Europe ni en France.
Y a-t-il des traitements par saut d’exon en France ?
Non. Actuellement il n-y a pas de produits de saut d’exon commercialisés en Europe ni en France. L’EMA a jugé (contrairement à l’agence américaine, la FDA) que ces produits n’avaient pas fait la preuve de leur efficacité dans les essais cliniques. Plusieurs d’entre eux sont en cours d’évaluation en France.
Y a-t-il des essais de saut d’exon en France ?
- Saut d’exon 45. Essai ESSENCE évalue l’Amondys 45 – Casimersen – SRP-4045 (Sarepta Therapeutics)
- Saut d’exon 51. Essai AVANCE1 évalue le SQY51 (SQY-Therapeutics)
- Saut d’exon 51. Essai MIS51ON évalue l’Exondys 51® – Eteplirsen (Sarepta Therapeutics)
- Saut d’exon 53. Essai Essence évalue le Vyondys 53 – Golodirsen – SRP-4053 (Sarepta Therapeutics)
Mais pour ces essais, les recrutements sont terminés.
Critères d’éligibilité au saut d’exon ?
Il est essentiel d’identifier la mutation responsable de la maladie dans le gène de la dystrophine.
