Les dystrophinopathies sont dues à des anomalies (mutations) du gène DMD situé sur le chromosome X. Une certaine partie de l’ADN est manquante, dupliquée ou modifiée, perturbant le cadre de lecture de l’ARNm, empêchant ainsi une production de dystrophine fonctionnelle.
- Les garçons n’ont qu’un chromosome X. Si celui-ci présente une anomalie sur le gène DMD, la dystrophine fonctionne moins bien, voire pas du tout.
- Les filles ont deux chromosomes X. Si l’un de ces chromosomes présente une anomalie sur le gène DMD, le deuxième chromosome X indemne, peut en théorie compenser le dysfonctionnement du premier.
Les femmes porteuses de l’anomalie génétique sur l’un des chromosomes X, risquent de développer une authentique Dystrophinopathie.
- Le deuxième chromosome X ne permet pas de fabriquer suffisamment de dystrophine.
- Le deuxième chromosome X sain est anormalement inactivé. Le chromosome X porteur d’anomalie sur le gène DMD est actif dans la majorité des cellules musculaires.
- Le deuxième chromosome X sain présente un défaut structurel (anomalie chromosomique, translocation, perte du chromosome…).
- Le deuxième exemplaire du gène DMD porte lui aussi une anomalie sur le gène DMD (plus rare).
La dystrophine
La dystrophine une protéine située a l’intérieur des cellules musculaires, essentielle à la solidité et à la résistance des fibres musculaires. Par ses interactions avec les autres protéines elle solidifie la cellule musculaire, en particulier lorsque les muscles se contractent et se relâchent.
- Dans la Dystrophie musculaire de Duchenne la dystrophine totalement absente
- Dans la Dystrophie musculaire de Becker la dystrophine est partiellement fonctionnelle.
La dystrophine est une protéine essentielle à la solidité et à la résistance des fibres musculaires, en particulier lorsque les muscles se contractent et se relâchent.
Le rôle de la dystrophine
En fixant le cytosquelette d’actine au sarcolemme, la dystrophine protège le muscle des lésions dues à la tension pendant la contraction musculaire. Sans dystrophine, les muscles ne sont pas capables de fonctionner ou de se réparer correctement.
La dystrophine est localisée sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire.
Le gène de la dystrophine ou gène DMD occupe à lui seul près de 1% de la longueur totale du chromosome X. Sa grande taille le rend plus vulnérable que d’autres gènes à la survenue spontanée de petites ou grandes modifications.
Conséquences cellulaires et fonctionnelles
Dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne ou de Becker, l’absence ou le manque de dystrophine fragilise la membrane des fibres musculaires.
Des dysfonctionnements s’en suivent (surcharge en calcium, augmentation de l’oxydation cellulaire, mitochondries en mauvais état, inflammation, régénération du muscle moins efficace, fibrose…) qui endommage les fibres musculaires, qui sont alors, remplacées par du tissu conjonctif (fibrose) et du tissu graisseux.
La dystrophine existe sous différentes formes
Le gène dystrophine impliqué dans les dystrophinopathies est exprimé dans 3 principaux tissus à l’origine des manifestations cliniques : le muscle strié squelettique, le cœur et le système nerveux central
Conséquences de l’absence de dystrophine sur les muscle squelettiques et le muscle cardiaque
La dégénérescence des fibres musculaires, entrainent un manque de force musculaire.
Le muscle cardiaque (myocarde) est aussi le siège d’une dégénérescence des fibres musculaires et d’une fibrose progressive (cardiomyopathie).
L’absence de dystrophine touche aussi les muscles lisses.
Les muscles lisses (tube digestif, appareil urinaire…) peuvent être aussi le siège d’une dégénérescence des fibres musculaires, les muscles lisses sont ceux qui tapissent la paroi interne des organes « creux » comme les intestins ou le côlon, la vessie, l’utérus… Ils se contractent indépendamment de la volonté.
Dans les dystrophinopathies, l’atteinte du muscle lisse peut entrainer des troubles digestifs, un ralentissement du transit intestinal, une constipation, des troubles urinaires…
L’absence de dystrophine dans le cerveau impacte les fonctions cognitives
Dans le système nerveux central, l’absence de dystrophine influe sur la plasticité des synapses, qui impacte la qualité des fonctions cognitives.
