Dystrophinopathies, a quoi sont-elles dues

🧬 Les hommes et les femmes ne sont pas atteints de la même manière.

Le gène DMD est situé sur le chromosome X. Lorsque l’anomalie génétique est présente sur le chromosome X, les conséquences sont généralement plus sévères chez les hommes, qui n’ont qu’un seul chromosome X, que chez les femmes chez qui le deuxième chromosome X permet de compenser en partie ou totalement cette anomalie.

• 🟥 Duchenne (DMD) et Becker (DMB). Les garçons n’ont qu’un chromosome X, son atteint de la maladie, si celui-ci présente une anomalie sur le gène DMD.
• 🟨 Femmes porteuses. Généralement le deuxième chromosome X permet de compenser en partie ou totalement cette anomalie.
• 🟨 Femmes porteuses symptomatiques. Plus rarement la maladie s’exprime comme chez les hommes. Le deuxième chromosome X ne joue pas son rôle de « copie de secours ». Ceci survient dans différentes situations :
• Le deuxième chromosome X ne permet pas de fabriquer suffisamment de dystrophine.
• Le deuxième chromosome X est anormalement inactivé.
• Le deuxième chromosome X sain présente un défaut structurel comme une anomalie chromosomique (translocation, perte du chromosome…).
• Plus rarement, le deuxième exemplaire du gène DMD comporte, lui aussi, une anomalie génétique.

La dystrophine

La dystrophine est une protéine essentielle au maintien de la stabilité musculaire lors de la contraction. Cette protéine est absente chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Dans la Dystrophie musculaire de Becker la dystrophine est partiellement fonctionnelle.

La protéine dystrophine complète contient environ 3 685 acides aminés.

La dystrophine est localisée sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire.

Le gène DMD

Le gène DMD est situé sur le chromosome X. Le gène de la dystrophine. est composé de 79 exons qui, une fois liés, forment les instructions de synthèse de la protéine dystrophine. Le gène DMD est le plus volumineux de l’organisme (Près de 1% de la longueur totale du chromosome X).

• Environ 2,2 millions de bases d’ADN
• 79 exons

Cela donne environ 3 685 codons “utiles” et un codon STOP à la fin. Les exons ne contiennent pas tous le même nombre de codons.

Délétion. Type de mutation le plus fréquent. Un morceau précis d’un gène a disparu. Dans le gène DMD, cet exon manquant empêche la fabrication correcte de la protéine dystrophine.

• 🟥 Duchenne (DMD). Décalage du cadre de lecture. La lecture devient incohérente après la délétion. Peu ou pas de dystrophine.
• 🟧 Becker (DMB). La lecture du gène reste souvent correcte. Dystrophine plus courte, partiellement fonctionnelle.

Conséquences cellulaires et fonctionnelles

• 🟥 DMB (DMD). Décalage du cadre de lecture., peu ou pas de Dystrophine, non fonctionnelle.
• 🟧 Becker (DMB). Cadre de lecture conservé, Dystrophine plus courte, tout en restant fonctionnelle.

En l’absence ou le manque de dystrophine, les cellules musculaires s’endommagent et s’affaiblissent avec le temps.

Des dysfonctionnements s’en suivent (surcharge en calcium, augmentation de l’oxydation cellulaire, mitochondries en mauvais état, inflammation, régénération du muscle moins efficace, fibrose…) qui endommage les fibres musculaires, qui sont alors, remplacées par du tissu conjonctif (fibrose) et du tissu graisseux.

• Muscle squelettiques. La dégénérescence des fibres musculaires, entrainent un manque de force musculaire.
• Muscle cardiaque. Le muscle cardiaque (myocarde) est aussi le siège d’une dégénérescence des fibres musculaires et d’une fibrose progressive (cardiomyopathie).
• Muscles lisses. Les muscles lisses (tube digestif, appareil urinaire…) peuvent être aussi le siège d’une dégénérescence des fibres musculaires, les muscles lisses sont ceux qui tapissent la paroi interne des organes « creux » comme les intestins ou le côlon, la vessie, l’utérus… Ils se contractent indépendamment de la volonté, l’atteinte du muscle lisse peut entrainer des troubles digestifs, un ralentissement du transit intestinal, une constipation, des troubles urinaires…
• Dans le cerveau, l’absence de dystrophine influe sur la plasticité des synapses, qui impacte la qualité des fonctions cognitives.

🩹 Fibrose musculaire

La fibrose musculaire correspond au remplacement progressif du muscle par du tissu fibreux (“cicatriciel”) qui ne se contracte pas normalement. L’absence de dystrophine fragilise les fibres musculaire, elles s’abîment puis sont remplacées par de la fibrose.

Conséquences possibles

• 💪 Faiblesse musculaire
• 🦵 Rétractions / raideurs. Les muscles perdent leur souplesse.
• 🪑 Perte progressive de la marche. La fibrose contribue à la fatigue musculaire, la perte de mobilité, le besoin d’un fauteuil roulant.
• 🫁 Atteinte respiratoire. La fibrose peut toucher le diaphragme, les muscles respiratoires.
• ❤️ Atteinte cardiaque. Le muscle cardiaque peut aussi développer une fibrose.

Comment détecter la fibrose

• 🧲 IRM musculaire permet de mieux comprendre l’atteinte musculaire dans les dystrophinopathies, parfois avant l’aggravation visible des symptômes. (muscles atteints, la graisse, la fibrose).
• ❤️ IRM cardiaque permet un dépistage précoce et aide à protéger le cœur avant l’apparition de complications importantes (fibrose cardiaque, cardiomyopathie, les zones à risque de troubles du rythme).
• 🩸 Prise de sang (CPK)

Pour ralentir la fibrose.

• 💊 Corticoïdes
• 🧘 Kinésithérapie aide à préserver les amplitudes, limiter les rétractions et maintenir la mobilité

La fibrose musculaire est progressive dans les dystrophinopathies, mais une prise en charge précoce et multidisciplinaire peut ralentir certaines complications et améliorer la qualité de vie.