Les dystrophinopathies sont dues à des anomalies (mutations) du gène DMD codant de la dystrophine, situé sur le chromosome X. Une certaine partie de l’ADN est manquante, dupliquée ou modifiée. Les garçons n’ont qu’un chromosome X, son atteint de la maladie, si celui-ci présente une anomalie sur le gène DMD.
Deux dates historiques
- 1986, découverte du gène DMD
- 1987 découverte de la dystrophine, la protéine codée par le gène DMD.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
Est due à des mutations du gène DMD, ces anomalies perturbent le cadre de lecture de l’ARNm, empêchant ainsi la production de dystrophine.
La dystrophie musculaire de Becker (DMB)
Est due à des mutations du gène DMD. Contrairement à la dystrophie musculaire de Duchenne, ces anomalies ne produisent pas de décalage du cadre de lecture du gène DMD, ce qui permet la production de dystrophine plus courtes et fonctionnelles. La présence de dystrophine atténue l’atteinte musculaire, même si l’éventail des phénotypes est très large avec des formes peu sévères et d’autres proches de la DMD.
Dystrophinopathies chez les femmes
Généralement la présence du deuxième chromosome X permet de compenser en partie ou totalement cette anomalie.
Chez les femmes symptomatiques
Le deuxième chromosome X ne joue pas son rôle de « copie de secours ». Ceci survient dans différentes situations :
- Le deuxième chromosome X ne permet pas de fabriquer suffisamment de dystrophine.
- Le deuxième chromosome X est anormalement inactivé.
- Le deuxième chromosome X sain présente un défaut structurel comme une anomalie chromosomique (translocation, perte du chromosome…).
- Plus rarement, le deuxième exemplaire du gène DMD comporte, lui aussi, une anomalie génétique.
Le gène DMD est situé sur le chromosome X
- Il existe deux chromosomes sexuels chez l’être humain : le chromosome X et le chromosome Y. Les hommes sont XY et les femmes XX.
▪ Lorsque l’anomalie génétique est présente sur le chromosome X, les conséquences sont généralement plus sévères chez les hommes (qui n’ont qu’un seul chromosome X) que chez les femmes chez qui le deuxième chromosome X permet de compenser en partie ou totalement cette anomalie.
Le gène DMD occupe à lui seul près de 1% de la longueur totale du chromosome X. Sa très grande taille le rend plus vulnérable que d’autres gènes à la survenue spontanée de petites ou grandes modifications.
Qu’est-ce que la dystrophine ?
La dystrophine est une protéine essentielle au maintien de la stabilité musculaire lors de la contraction. Cette protéine est absente chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Dans la Dystrophie musculaire de Becker la dystrophine est partiellement fonctionnelle.
La protéine dystrophine complète contient environ 3 685 acides aminés.
La dystrophine est localisée sous la membrane cellulaire (sarcolemme) de la fibre musculaire.
Le gène de la dystrophine.
Le gène DMD est composé de 79 exons qui, une fois liés, forment les instructions de synthèse de la protéine dystrophine. Le gène DMD est le plus volumineux de l’organisme (Près de 1% de la longueur totale du chromosome X).
- Environ 2,2 millions de bases d’ADN
- 79 exons
Cela donne environ 3 685 codons “utiles” et un codon STOP à la fin. Les exons ne contiennent pas tous le même nombre de codons.
Délétion. Lorsqu’un exon est manquant. constitue le type de mutation le plus fréquent.
Un morceau précis d’un gène a disparu. Dans le gène DMD, cet exon manquant empêche la fabrication correcte de la protéine dystrophine.
Duchenne. Décalage du cadre de lecture. La lecture devient incohérente après la délétion.
- Peu ou pas de dystrophine.
Becker. La lecture du gène reste souvent correcte.
- Dystrophine plus courte, partiellement fonctionnelle.
Conséquences cellulaires et fonctionnelles
En l’absence ou le manque de dystrophine, les cellules musculaires s’endommagent et s’affaiblissent avec le temps.
Des dysfonctionnements s’en suivent (surcharge en calcium, augmentation de l’oxydation cellulaire, mitochondries en mauvais état, inflammation, régénération du muscle moins efficace, fibrose…) qui endommage les fibres musculaires, qui sont alors, remplacées par du tissu conjonctif (fibrose) et du tissu graisseux.
Muscle squelettiques. La dégénérescence des fibres musculaires, entrainent un manque de force musculaire.
Muscle cardiaque. Le muscle cardiaque (myocarde) est aussi le siège d’une dégénérescence des fibres musculaires et d’une fibrose progressive (cardiomyopathie).
Muscles lisses. Les muscles lisses (tube digestif, appareil urinaire…) peuvent être aussi le siège d’une dégénérescence des fibres musculaires, les muscles lisses sont ceux qui tapissent la paroi interne des organes « creux » comme les intestins ou le côlon, la vessie, l’utérus… Ils se contractent indépendamment de la volonté, l’atteinte du muscle lisse peut entrainer des troubles digestifs, un ralentissement du transit intestinal, une constipation, des troubles urinaires…
Dans le cerveau, l’absence de dystrophine influe sur la plasticité des synapses, qui impacte la qualité des fonctions cognitives.
