Saut d’exon 51, le SRP-5051

Le saut d’exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne s’appuie sur l’utilisation d’oligonucléotides anti-sens, des molécules chimiques qui visent à rétablir un message génétique lisible en éliminant un ou plusieurs exons pour permettre la fabrication par les cellules musculaires d’une dystrophine fonctionnelle.

Environ 13 % des patients atteints de DMD présentent des mutations qui les rendent susceptibles de sauter l’exon 51.

Plusieurs générations d’oligonucléotides anti-sens ont été développées par les laboratoires, dans le but d’améliorer leur efficacité et leur tolérance dans l’organisme. La dernière, appelée PPMO (Peptide phosporodiamidate morpholino oligomer), associe à l’oligonucléotide anti-sens, un peptide qui vise à améliorer sa pénétration dans les cellules.

À propos du SRP-5051

Le SRP-5051 utilise la chimie PPMO et la technologie de saut d’exon de Sarepta pour ignorer l’exon 51 du gène de la dystrophine. SRP-5051 est conçu pour se lier à l’exon 51 du pré-ARNm de la dystrophine, entraînant l’exclusion de cet exon lors du traitement de l’ARNm chez les patients présentant des mutations génétiques susceptibles de sauter l’exon 51.

En cas de succès, le PPMO offre le potentiel d’une efficacité améliorée et d’une administration moins fréquente pour les patients.

Vers un saut d’exon 51 plus efficace ?

Dans la première partie de cet essai, cinq doses de SRP-5051 (4 mg/kg à 40 mg/kg) ont été évaluées chez 15 patients atteints de DMD âgés de 7 à 21 ans, marchant ou non. Chaque patient a reçu, en perfusion intraveineuse, l’une des 5 doses, une fois par mois pendant au moins 3 mois.

En comparaison, les oligonucléotides plus anciens tels que l’eteplirsen issu du même laboratoire et qui vise aussi le saut de l’exon 51 (Exondys 51® autorisé aux États-Unis) sont administrés une fois par semaine. Les doses cumulées de SRP-5051 sont ainsi beaucoup plus faibles pour une même durée de traitement.

Une meilleure efficacité avec 8 fois moins de produit que l’Eteplirsen

Les résultats portent sur l’analyse des biopsies musculaires des participants traités avec la dose de 30mg/kg/mois prélevées après 3 mois de traitement. Ils ont été comparés à ceux obtenus avec une dose moins forte (20 mg/kg) dans le même essai et avec l’eteplirsen dans l’essai PROMOVI. Ils montrent :

• une augmentation du taux de saut d’exon de 10,79 % en moyenne : c’est 4 fois plus que le taux obtenu chez le groupe traité avec 20 mg/kg/mois de SRP-5051 pendant 3 mois dans le même essai, et 18 fois plus que celui obtenu après 6 mois de traitement hebdomadaire par 30 mg/kg d’eteplirsen;
• une production de dystrophine de 6,55% de la normale, soit 2 fois plus que le taux retrouvé chez le groupe traité avec 20 mg/kg/mois pendant 3 mois et 8 fois plus celui des patients traités avec l’eteplirsen à 30 mg/kg/semaine pendant 6 mois.

Ces résultats du SRP-5051 doivent être confirmés sur le long terme et davantage de patients : l’essai MOMENTUM est toujours en cours