Le saut d’exon est une technique utilisée en thérapie génique. Elle consiste à agir sur une partie du code d’un gène comportant une erreur, en sautant un ou plusieurs exons lors de l’épissage, afin de permettre à une cellule de synthétiser une protéine manquante ou tronquée, mais fonctionnelle.

La maladie de Duchenne est causée par une mutation génétique du gène de la dystrophine. Le plus souvent, un ou plusieurs exons (parties du gène) sont manquants, ce qui entraîne des erreurs dans les instructions de synthèse de la dystrophine. L’organisme ne peut alors pas produire suffisamment de dystrophine, voire aucune, protéine fonctionnelle.

Cibler les délétions du gène de la dystrophine (DMD)

Le saut d’exon a pour but de permettre à l’organisme de synthétiser une forme plus courte de la dystrophine. On estime que 55 % à 80 % des mutations DMD sont sensibles au saut d’exon.

  • Le saut d’exon 51 concerne environ 14 % de patients
  • Le saut d’exon 53 : 10%
  • Le saut d’exon 45 : 9 %.

Myopathie de Duchenne

Bien que la protéine résultante ne soit pas complètement normale, elle peut être suffisamment fonctionnelle pour améliorer les symptômes de la maladie.

Saut d’exon – Essais 1

Saut d’exon 44 : trois oligonucléotides antisens à l’essai

AOC 1044 (Del-zota) (Avidity Biosciences)

NS-089/NCNP-02 (brogidirsen) (Shinyaku Co.)

ENTR-601-44 (Entrada Therapeutics) 1

Saut d’exon 45 : oligonucléotide autorisé aux Etats-Unis, toujours en essai clinique

Amondys 45® – Casimersen (SRP-4045) (Sarepta Therapeutics)

Saut d’exon 50 : une molécule à l’essai

Saut d’exon 50 : NS-050/NCNP-03 (NS Pharma)

Saut d’exon 51 : quatre molécules à l’essai dont une autorisée aux Etats-Unis

Exondys 51® – Eteplirsen (Sarepta Therapeutics)

SQY51 (SQY Therapeutics)

DYNE-251 (Dyne Therapeutics)

BMN 351 : (BioMarin Pharmaceutical)

Saut d’exon 53 : trois oligonucléotides dont deux autorisés aux Etats-Unis

Viltolarsen (Viltepso®/NS-065/NCNP-01) 1

Vyondys 53 – Golodirsen – SRP-4053 (Sarepta Therapeutics)

WVE-N531 (Wave Life Sciences)

Produits dont le développement s’arrête
  • Renadirsen – DS-5141b (Saut d’Exon 45) (Daiichi Sankyo)
  • PGN-EDO51 (Saut d’Exon 51) (PepGen)
  • Vesleteplirsen – SRP-5051 (saut d’exon 51) (Sarepta Therapeutics)

Chaque essai clinique décrit est associé à son NCT0XXXXXXX, le numéro qui le répertorie sur le site internet ClinicalTrials.gov, la base de données la plus complète sur les essais cliniques dans le monde.

Restauration de la dystrophine dans le cerveau

Restaurer la mémoire chez des souris modèles grâce au saut d’exon – AFM-Téléthon, 01/06/2023

Projet Bind

Restauration de la dystrophine dans le cœur

Optimiser le saut d’exon, c’est bon pour le cœur – AFM-Téléthon, 01/06/2023

Saut d’exon

Vos questions, nos réponses – Téléthon 2024

Des traitements par saut d’exon existent aux États-Unis, peut-on en bénéficier ?

Plusieurs produits de saut d’exon sont actuellement commercialisés aux États-Unis mais pas en Europe ni en France. Trois d’entre eux sont développés par le laboratoire Sarepta.

Y a-t-il des traitements par saut d’exon en France ?

Non. Actuellement il n-y a pas de produits de saut d’exon commercialisés en Europe ni en France. L’EMA a jugé (contrairement à l’agence américaine, la FDA) que ces produits n’avaient pas fait la preuve de leur efficacité dans les essais cliniques. Plusieurs d’entre eux sont en cours d’évaluation en France.

Y a-t-il des essais de saut d’exon en France ?
  • Saut d’exon 45. Essai ESSENCE évalue l’Amondys 45 – Casimersen – SRP-4045 (Sarepta Therapeutics)
  • Saut d’exon 51. Essai AVANCE1 évalue le SQY51 (SQY-Therapeutics)
  • Saut d’exon 51. Essai MIS51ON évalue l’Exondys 51® – Eteplirsen (Sarepta Therapeutics)
  • Saut d’exon 53. Essai Essence évalue le Vyondys 53 – Golodirsen – SRP-4053 (Sarepta Therapeutics)

Mais pour ces essais, les recrutements sont terminés.

Qu’est-ce qu’un oligonucléotide antisens ?

Les oligonucléotides antisens sont des petites molécules (fabriquées en laboratoire) utilisées dans la technique thérapeutique du saut d’exon (exon-skipping).

Le principe de cette technique repose sur la modification de l’ARN messager (ARNm) pour compenser les erreurs génétiques qui causent la maladie.

En se liant à des sites spécifiques sur le pré-ARNm, les oligonucléotides antisens peuvent occulter l’inclusion des exons ciblés dans l’ARNm. Cela permet de « sauter » un exon défectueux ou de restaurer un cadre de lecture opérationnel autorisant la restauration de la production d’une protéine (Dystrophine) partiellement fonctionnelle.

Pour plus d’informations : questionessai@afm-telethon.fr

  1. Avancées de la recherche dans les dystrophies musculaire de Duchenne et de Becker ↩︎