Le saut d’exon, approches thérapeutiques spécifiques à certaines mutations.

La maladie de Duchenne est causée par une mutation du gène de la dystrophine. Le plus souvent, un ou plusieurs exons (parties du gène) sont manquants, ce qui entraîne des erreurs dans les instructions de synthèse de la dystrophine. L’organisme ne peut alors pas produire suffisamment de dystrophine, voire aucune, protéine fonctionnelle.

Cibler les délétions du gène de la dystrophine (DMD). Cette technique consiste à amener la cellule à produire une version de la dystrophine plus courte que la protéine normale, mais quand même suffisamment fonctionnelle, en sautant un ou plusieurs exons lors de l’épissage, qui empêche la synthèse de la dystrophine.

Oligonucléotides antisens

L’utilisation Oligonucléotides antisens vise à masquer les sites clés d’épissage, afin d’exclure un exon pour restaurer le cadre de lecture de l’ARNm DMD, permettant ainsi la synthèse d’une protéine légèrement plus courte que la dystrophine, mais tout de même fonctionnelle (similaire aux patients atteints de myopathie de Becker.

Mutations sensibles au saut d’exon

On estime que 55 % à 80 % des mutations DMD sont sensibles au saut d’exon.

  • Le saut d’exon 51 concerne environ 14 % de patients
  • Le saut d’exon 53 : 10%
  • Le saut d’exon 45 : 9 %.
État actuel

En Europe et en France, il n-y a pas de produits de saut d’exon commercialisés en Europe ni en France. L’EMA a jugé que ces produits n’avaient pas fait la preuve de leur efficacité dans les essais cliniques. Plusieurs d’entre eux sont en cours d’évaluation en France.

Aux États-Unis, quatre médicaments ciblant le saut d’exon sont commercialisés.

Etudes et essais cliniques

Saut d’exon – Essais

Restauration de la dystrophine dans le cerveau. Restaurer la mémoire chez des souris modèles grâce au saut d’exon – AFM-Téléthon, 01/06/2023

Restauration de la dystrophine dans le cœur. Optimiser le saut d’exon, c’est bon pour le cœur – AFM-Téléthon, 01/06/2023

Saut d’exon 44 : AOC 1044 (Del-zota) (Avidity Biosciences)
Saut d’exon 44 : NS-089/NCNP-02 (brogidirsen) (Shinyaku Co.)
Saut d’exon 44: ENTR-601-44 (Entrada Therapeutics)
Saut d’exon 45 : Amondys 45® – Casimersen(SRP-4045)(Sarepta Therapeutics)
Saut d’exon 50 : NS-050/NCNP-03 (NS Pharma)
Saut d’exon 51 : Exondys 51® – Eteplirsen (Sarepta Therapeutics)
Saut d’exon 51: SQY51 (SQY Therapeutics)
Saut d’exon 51 : DYNE-251 (Dyne Therapeutics)
Saut d’exon 51 : BMN 351 : (BioMarin Pharmaceutical)
Saut d’exon 53 : Viltolarsen (Viltepso®/NS-065/NCNP-01)
Saut d’exon 53 : Vyondys 53 – Golodirsen – SRP-4053 (Sarepta Therapeutics)
Saut d’exon 53 : WVE-N531 (Wave Life Sciences)
Produits dont le développement s’arrête
  • Renadirsen – DS-5141b (Saut d’Exon 45) (Daiichi Sankyo)
  • PGN-EDO51 (Saut d’Exon 51) (PepGen)
  • Vesleteplirsen – SRP-5051 (saut d’exon 51) (Sarepta Therapeutics)

Essai clinique associé à un NCT0XXXXXXX, le Description en anglais de l’essai sur le site ClinicalTrials.gov.

Saut d’exon. FAQ

Vos questions, nos réponses. Pour plus d’informations : questionessai@afm-telethon.fr

Y a t il des essais cliniques en France ?

Oui, l’essai AVANCE1 évalue le SQY51. L’essai MIS51ON l’eteplirsen (saut d’exon 51). Les recrutements sont terminés.

Saut d’exon 51 : Exondys 51® – Eteplirsen (Sarepta Therapeutics)
Saut d’exon 51: SQY51 (SQY Therapeutics)
Critères d’éligibilité au saut d’exon ?

Pour savoir si un patient de Duchenne est admissible au saut exon, il est important d »identifier la mutation responsable de la maladie dans le gène de la dystrophine.

Qu’est-ce qu’un oligonucléotide antisens ?

Les oligonucléotides antisens sont des petites molécules (fabriquées en laboratoire) utilisées dans la technique thérapeutique du saut d’exon (exon-skipping).

Le principe de cette technique repose sur la modification de l’ARN messager (ARNm) pour compenser les erreurs génétiques qui causent la maladie.

En se liant à des sites spécifiques sur le pré-ARNm, les oligonucléotides antisens peuvent occulter l’inclusion des exons ciblés dans l’ARNm. Cela permet de « sauter » un exon défectueux ou de restaurer un cadre de lecture opérationnel autorisant la restauration de la production d’une protéine (Dystrophine) partiellement fonctionnelle.