Produire de la dystrophine dans le muscle

Le principe de la thérapie génique est d’apporter un gène thérapeutique (ou gène médicament) grâce à un vecteur, le plus souvent un virus adéno-associé (AAV), dans des cellules où il est défectueux ou manquant.
Il permet d’y fabriquer la protéine qu’il code. Le gène apporté (transgène) ne s’intègre pas dans le génome.

Le transfert de gène dans la myopathie de Duchenne utilisant un virus adéno-associé (AAV) est limité par la capacité de transport de cet AAV qui ne peut contenir le gène de la dystrophine en entier, beaucoup trop long. 

Que contiennent ces produits de thérapie génique ?

  1. Des portions du gène de la dystrophine (gène DMD) utiles pour fabriquer une version « micro » de la dystrophine. Selon les produits, les portions sont plus ou moins grandes.
  2. Une séquence d’ADN permettant de lancer cette fabrication dans les cellules de muscles squelettiques et/ou dans le muscle cardiaque.
  3. Un vecteur viral adéno associé AAV (non pathogène) (AAV8, AAV9, rh74…). Les AAV sont choisis pour leur affinité pour les tissus ciblés (muscle, cœur…)

Les Cahiers de myologie N°23 juillet 2021 : Micro/mini-dystrophines et dystrophie musculaire de Duchenne : entre espoirs et défis

Quels sont les essais de thérapie génique microdystrophine en cours ?

Plusieurs laboratoires ont développé leur produit. Un produit autorisé aux États-Unis (SRP-9001 – Elevidys)

GNT0004 (Généthon)

SRP-9001 / Elevidys® (Sarepta therapeutics)

SGT-003 (Solid Biosciences)

RGX-202 (Regenxbio)

Le RGX-202 associe un vecteur NAV®-AAV8, une microdystrophine contenant le domaine C-terminal étendu de la protéine et un promoteur Spc5-12 musculaire squelettique et cardiaque.

  • Essai AFFINITY DUCHENNE (NCT05693142). Etats-Unis, Canada
INS1201 (INSMED)

INS1201 associe un vecteur AAV9 et un gène de microdystrophine.

  • Essai ASCEND (NCT06817382). Etats-Unis. Son administration se fait par injection intrathécale (injection au niveau lombaire. Aussi appelée intrarachidienne).
BBM-D101 (Belief Biomed)

Essai BBM-D101 (NCT06641895). Chine

Une dystrophine quasi-entière reconstituée grâce aux intéines1

L’obtention d’une dystrophine pleine longueur à partir d’une administration de trois fragments différents du gène de la dystrophine. Trois fragments du gène DMD sur lesquels ont été insérées des séquences codant des intéines, ont été intégrés chacun dans un vecteur AAV ciblant le muscle puis administrés ensemble à des souris mdx.

Myopathie de Duchenne : une dystrophine pleine longueur obtenue par thérapie génique – AFM-Téléthon 04/09/2024

Comment rattacher les fragments de dystrophine ?

Des séquences d’intéines ont été insérées sur chaque fragment du gène DMD, au niveau de leurs extrémités pour pouvoir les réunir en une dystrophine de pleine longueur. Ces séquences intéines se lient entre elles et accolent les trois parties de la dystrophine les unes aux autres puis sont supprimées de la protéine finale. Les scientifiques ont appelé cette technique le trans-épissage protéique. 

Produire une dystrophine à peine tronquée par édition du génome

PBGENE-DMD (Précision Biosciences, spécialisé dans l’édition du génome)

Produits dont le développement s’arrête

PF-06939926 (Pfizer) arrêt du développement

Essai Ciffreo. Le développement a été arrêté par le laboratoire en août 2024. Un an après le traitement la fonction motrice ne montrait pas d’amélioration significative.

Chaque essai clinique décrit est associé à son NCT0XXXXXXX, le numéro qui le répertorie sur le site internet ClinicalTrials.gov, la base de données la plus complète sur les essais cliniques dans le monde.

Plus de renseignements : questionessai@afm-telethon.fr

Microdystrophine : Vos questions, nos réponses

Quels sont les critères pour participer aux essais de TG microdystrophine ?

Les participants à une étude clinique doivent répondre à des critères précis (âge, sexe, type de mutation, marchant ou non…) définis dans le protocole et propres à chaque étude.

  • Diagnostic définitif de DMD confirmée par des tests génétiques.

Critères d’exclusion

  • Exclusion de certaines délétions du gène DMD, pour éviter les effets immunologiques graves.
  • Ne pas être séropositif au type d’AAV utilisé (AAV8, AAV9…).
  • Présence d’une autre maladie cliniquement significative.

Une seule administration du produit de thérapie génique par perfusion intraveineuse.

Pour décider de l’inclusion d’une personne dans l’essai, le médecin investigateur, responsable de la conduite de l’essai dans un centre où se déroule l’essai (centre investigateur), se base sur les critères définis dans le protocole et s’assure que la personne y répond bien.

Je suis séropositif à l’AAV, Que faire ?

Environ 10 à 40 % des gens sont déjà séropositifs aux AAV (virus adéno associé). Les AAV étant présents dans la nature, il est possible qu’une personne ait été exposée au virus AAV et ait développé des anticorps. Ces anticorps peuvent potentiellement nuire à l’efficacité du médicament à l’étude et poser un problème de sécurité.

Un traitement immunosuppresseur appliqué dans les premières semaines de l’essai, aide à maitriser ces réactions immunitaires et réduit les risques de rejet du médicament.

Atteint de la myopathie de Becker, la TG microdystrophine peut-elle m’aider ?

L’intérêt thérapeutique serait moindre dans la myopathie de Becker. Car, les anomalies du gène DMD dans cette forme permettent déjà de produire de la dystrophine, même s’il y a une grande hétérogénéité d’un patient à l’autre. D’autres programmes de recherche sont en cours pour développer des thérapies géniques qui permettraient de fabriquer dans le muscle une plus grande dystrophine voire une dystrophine entière. Ce qui aurait un intérêt pour les patients atteints de DMB. Ces programmes encore au stade de la recherche représentent un espoir.

Une minute pour comprendre la microdystrophine

  1. Avancées 2025 dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker ↩︎