Le rôle de la dystrophine cérébrale dans la dystrophie musculaire

Implications pour les soins cliniques et recherche translationnelle

Le 249ième workshop de l’ENMC s’est déroulé fin 2019 et a réuni représentants de patients, experts dans les maladies neuromusculaires, en neuropsychologie, et des psychiatres d’Europe, des États-Unis et du Japon.

La base moléculaire de ces problèmes cérébraux présents chez les patients atteints de DMD et de DMD, est de plus en plus étudiée par les scientifiques. Nous savons maintenant que les symptômes cognitifs, comportementaux et psychiatriques peuvent toucher jusqu’à 50 % des personnes atteintes de DMD, et des données récentes indiquent également une prévalence élevée de comorbidités cérébrales chez les patients atteints de DMB.Il semble que l’absence de nombreuses variantes de la dystrophine, appelées isoformes, au cours du développement du cerveau et dans différentes parties de celui-ci, soit à l’origine de ces problèmes. Les symptômes du système nerveux central (SNC) ont des répercussions cliniques importantes pour les personnes touchées et sont un frein à leur pleine participation à la vie sociale ; plus important encore, ils ne sont pas reconnus et gérés de façon adéquate par les cliniciens. Enfin, ils ne bénéficient pas des thérapies géniques en cours de développement, qui visent principalement à améliorer la fonction du muscle squelettique et cardiaque et ne ciblent pas le cerveau des patients.

Les sujets abordés au cours de ce workshop de trois jours ont porté sur les aspects expérimentaux et cliniques pertinents pour la dystrophine dans le cerveau.

Les aspects expérimentaux précliniques et cliniques discuté

Les aspects expérimentaux et précliniques :

1. la régulation génétique des diverses variantes de la dystrophine dans le cerveau et leur distribution dans les régions du cerveau, en attirant l’attention sur les similitudes et les différences entre les modèles humains et les modèles murins.
2. les protéines qui interagissent avec les isoformes de la dystrophine dans différentes zones du cerveau.
3. les corrélations comportementales et structurelles dans les modèles murins, avec des changements génétiques qui perturbent différemment les variantes de la dystrophine dans le cerveau, et leur évolution au fil du temps.
4. l’effet de la restauration des isoformes de la dystrophine après la naissance à l’aide de différentes thérapies géniques.

Les aspects cliniques :

1. la fréquence et la gravité des symptômes cérébraux liés à la DMD/DMD.
2. les possibilités offertes par l’imagerie cérébrale concernant les caractéristiques du déficit en dystrophine.
3. analyse des symptômes chez les humains pour orienter l’évaluation des modèles de souris mdx déficients dans les isoformes de dystrophine, et vice-versa, les caractéristiques émergentes des études chez les souris qui devraient être explorées davantage chez les patients.
4. Les recommandations pour l’évaluation et la prise en charge des symptômes du SNC.
5. Les possibilités de traitement pour améliorer l’état et les résultats des patients atteints de DMD/DMD, chez qui des symptômes neuropsychiatriques se manifestent.

Les représentants des patients ont élégamment expliqué à quel point les symptômes cognitifs sont courants et significatifs chez les personnes touchées et ont souligné le fardeau supplémentaire que ces symptômes entraînent pour les familles. Trop souvent, les spécialistes neuromusculaires se concentrent exclusivement sur les complications musculaires et cardiaques, et prêtent peu d’attention au diagnostic et aux possibilités d’intervention concernant les problèmes cérébraux. Il serait important qu’au moins certains des aspects comportementaux de la DMD puissent être améliorés par des médicaments, mais ceux-ci ne sont pas systématiquement utilisés. Beaucoup plus de recherches sont nécessaires pour étudier les mécanismes sous-jacents des symptômes du SNC afin de trouver des moyens d’intervenir plus spécifiques.

Les participants ont décidé de collaborer davantage sur les registres de patients, les modèles expérimentaux et les études cliniques, et des groupes de travail ont été mis en place. Cette collaboration sera facilitée par la subvention récemment octroyée par l’Union européenne pour traiter de l’implication cérébrale dans les dystrophinopathies (projet BIND : Brain Implication iN Dystrophynopathies) qui a débuté en janvier 2020. Un rapport complet du workshop de l’ENMC est publié dans Neuromuscular Disorders.

https://www.worldduchenneday.org/wp-content/uploads/2020/09/ENMC_Report_French.pdf

https://www.enmc.org/wp-content/uploads/2019/11/French.pdf